C’è un fenomeno che, quando lo racconto, sembra un errore di ragionamento: in alcuni pazienti la retinopatia diabetica peggiora proprio nei mesi in cui il diabete viene finalmente compensato. Non è un errore. Si chiama early worsening, peggioramento precoce della retinopatia diabetica, ed è descritto in letteratura dagli anni Ottanta.
Vale la pena capirlo bene, perché è tornato di attualità per due motivi: la diffusione degli agonisti del recettore GLP-1, che abbassano l’emoglobina glicata in modo rapido, e la chirurgia bariatrica, che fa lo stesso in tempi ancora più brevi.
Che cos’è
L’early worsening è un aggravamento transitorio dei segni retinici che compare tipicamente fra i tre e i dodici mesi dall’inizio di una terapia che riduce rapidamente la glicemia. Sul fundus si osservano essudati cotonosi di nuova comparsa, aumento di microaneurismi ed emorragie, anomalie microvascolari intraretiniche, in alcuni casi il passaggio da una forma non proliferante a una proliferante, oppure la comparsa o il peggioramento di un edema maculare.
La caratteristica che conta è nel nome: precoce e, nella maggior parte dei casi seguiti nei grandi studi, reversibile. La perdita permanente della vista è un evento raro quando il paziente è monitorato.
Perché succede
Non esiste un meccanismo unico dimostrato. Le ipotesi che reggono meglio sono tre, e verosimilmente agiscono insieme.
L’ipotesi emodinamica
La retina di un diabetico scompensato lavora da anni in una condizione di adattamento. Una correzione metabolica rapida modifica in poche settimane il rapporto fra domanda e offerta di ossigeno nel tessuto, e può creare una condizione di ischemia relativa transitoria che innesca risposte vasoproliferative. È spesso presentata come una conseguenza diretta dell’affinità dell’emoglobina glicata per l’ossigeno: va detto che negli studi condotti sui pazienti diabetici la P50, cioè il parametro che misura quell’affinità, risulta sostanzialmente invariata, perché intervengono meccanismi di compenso. Resta quindi un’ipotesi plausibile, non un meccanismo assodato.
Lo stress osmotico
L’iperglicemia cronica mantiene un plasma iperosmolare. Quando il glucosio extracellulare scende in fretta si crea un gradiente che sposta liquidi verso il compartimento intracellulare. Nei capillari retinici, già danneggiati, questo si traduce in edema endoteliale, occlusione capillare e aumento della permeabilità: clinicamente, gli essudati cotonosi.
Il fattore di crescita vascolare
La retina cronicamente ipossica esprime VEGF, il fattore di crescita che governa la formazione di nuovi vasi e l’aumento della permeabilità. È lo stesso bersaglio degli anticorpi monoclonali anti-VEGF che usiamo per via intravitreale. La ricalibrazione metabolica rapida può amplificare il segnale angiogenico in un microcircolo che ha già perso la capacità di autoregolarsi.
Su quest’ultimo punto un lavoro sperimentale del 2022 ha aggiunto un tassello: nel diabete si perde la funzione dei canali TRPV2 delle cellule muscolari lisce delle arteriole retiniche, cioè proprio il meccanismo che regola il tono vascolare in risposta alla distensione. Ratti non diabetici resi carenti di quel canale sviluppano lesioni simili a una retinopatia diabetica. È una spiegazione elegante del perché il vaso retinico del diabetico non riesca ad assorbire un cambiamento emodinamico brusco.
Che cosa dicono gli studi storici
Il fenomeno è stato descritto per la prima volta con l’introduzione dei microinfusori di insulina, e poi confermato dai grandi trial sul controllo glicemico intensivo.
| Studio | Popolazione | Peggioramento precoce | Esito a distanza |
|---|---|---|---|
| DCCT (1998) | Diabete tipo 1, insulina intensiva | 13,1% contro 7,6% a 12 mesi (OR 2,06) | Recupero in circa metà dei casi a 18 mesi; forte riduzione della progressione negli anni successivi |
| Kroc (1984) | Diabete tipo 1, microinfusore | 47% a 8 mesi | I due gruppi si riallineano a 2 anni |
| Oslo (1985) | Diabete tipo 1, terapia intensiva | Essudati cotonosi in circa metà dei pazienti fra 3 e 6 mesi | Regressione quasi completa a 12 mesi |
| UKPDS (1998) | Diabete tipo 2, controllo intensivo | Aumento transitorio delle procedure laser | Riduzione del 25% delle complicanze microvascolari |
La lettura di questa tabella è la parte più importante dell’articolo. Nella colonna di sinistra c’è un rischio a breve termine, misurabile e talvolta consistente. Nella colonna di destra c’è il beneficio a lungo termine, che in tutti gli studi prevale. Il controllo glicemico rigoroso resta l’intervento più efficace che abbiamo per prevenire la cecità nel diabetico.
Chi è a rischio
Il rischio non è distribuito uniformemente. I fattori che pesano davvero sono quattro.
Lo stadio della retinopatia al momento di partire. È il più importante di tutti. Una retina indenne o con una retinopatia non proliferante lieve è a rischio basso. Una forma non proliferante severa, una proliferante attiva o un edema maculare sono la categoria in cui il fenomeno va prevenuto attivamente.
L’emoglobina glicata di partenza. Più alta è, più ampio è il salto che si sta per fare.
La velocità della discesa. In letteratura la soglia convenzionale è una riduzione superiore a un punto e mezzo percentuale in tre mesi, o superiore a due punti in sei mesi. Va detto con chiarezza che queste sono definizioni operative usate negli studi, non cut-off predittivi validati: servono a impostare la sorveglianza, non a fare una previsione sul singolo paziente.
La durata del diabete. Una storia lunga di malattia implica un microcircolo che ha già accumulato danno.
E i farmaci GLP-1?
Qui il quadro è meno drammatico di come viene raccontato. Il segnale iniziale, notoriamente, viene dallo studio SUSTAIN-6 sul semaglutide, con complicanze retiniche nel 3,0 per cento dei trattati contro l’1,8 per cento nei controlli. La rianalisi successiva dello stesso studio ha mostrato che, aggiustando per la variazione dell’emoglobina glicata nei primi mesi, l’associazione si riduceva fino a perdere significatività: il fattore causale è la rapidità della correzione, non la molecola.
Questa lettura è coerente con il resto della letteratura. Uno studio di coorte su database pubblicato nel 2018 non aveva trovato un aumento complessivo del rischio di retinopatia incidente con questa classe di farmaci. Lo studio di rete del 2025, su oltre 800.000 nuovi utilizzatori di semaglutide, non ha rilevato un aumento della retinopatia proliferante o della retinopatia che richiede trattamento. Un secondo lavoro del 2025, su 185.000 pazienti, ha misurato un aumento contenuto della retinopatia di nuova comparsa, intorno al 7 per cento, insieme a una riduzione dei casi di cecità di circa il 23 per cento in chi aveva già una retinopatia.
C’è un dato che va nella direzione opposta al senso comune e merita di essere citato: uno studio caso-controllo real-world del 2023 su pazienti con diabete di tipo 2 non ha trovato alcuna associazione fra riduzione rapida dell’emoglobina glicata e peggioramento della retinopatia, e gli autori concludono esplicitamente che nei pazienti con retinopatia lieve o moderata non si deve rimandare l’ottimizzazione metabolica. La cautela resta per la retinopatia avanzata, che è appunto la popolazione da cui il fenomeno è stato descritto.
Ho scritto un articolo dedicato a questa classe di farmaci dal punto di vista del paziente: farmaci GLP-1 e salute degli occhi.
Come si gestisce
La gestione è banale nella sostanza e richiede solo che qualcuno la faccia.
Esame del fundus in midriasi prima di intensificare la terapia. Vale per i GLP-1, per l’insulina intensiva e per la chirurgia bariatrica. Se esiste un esame recente si usa quello; se non esiste, si fa. Serve il punto di partenza.
Stratificazione. Rischio basso, cioè retina indenne o retinopatia lieve: titolazione standard e controllo annuale. Rischio alto: si stabilizza prima la retina, con fotocoagulazione o laser micropulsato o iniezioni intravitreali secondo il quadro, e si concorda con il diabetologo una discesa più graduale.
Monitoraggio nei primi dodici-diciotto mesi. Nei pazienti a rischio, controlli trimestrali nel primo anno, con retinografia e OCT, e angio-OCT o fluoroangiografia quando serve documentare la perfusione capillare.
Comunicazione con il diabetologo. È la parte che funziona peggio nella pratica reale. Se sul fundus vedo una retinopatia attiva in un paziente che sta per iniziare una terapia aggressiva, quell’informazione deve arrivare a chi prescrive prima dell’inizio, non a peggioramento avvenuto.
La conclusione che conta
L’early worsening è reale, ma non è una ragione per rinunciare al compenso glicemico. È una ragione per guardare la retina prima, per sapere chi si sta trattando e per modulare la velocità della discesa nei pazienti che non possono permettersela.
Il fenomeno è prevalentemente transitorio, la sorveglianza che richiede è ordinaria, e il beneficio a lungo termine sulla vista è documentato da quarant’anni di studi. Il problema, quando si presenta, quasi sempre non è il farmaco: è che nessuno ha guardato il fundus prima di cominciare.
Per una valutazione, le mie sedi e i recapiti sono in questa pagina.
Questo articolo ha finalità informative e non sostituisce la visita oculistica né le indicazioni del medico che ha prescritto la terapia. Nessuna terapia va sospesa o modificata autonomamente.
