Articolo scientifico-divulgativo
Storia, tecniche di produzione, generazioni e prospettive future, con focus sui farmaci anti-VEGF per uso oftalmico.
Gli anticorpi monoclonali rappresentano una delle principali innovazioni della medicina contemporanea. Dalla tecnologia dell’ibridoma descritta da Köhler e Milstein nel 1975 fino agli attuali anticorpi umanizzati, bispecifici e ai frammenti ricombinanti, la loro evoluzione ha trasformato l’oncologia, l’immunologia clinica e, più recentemente, l’oftalmologia. In ambito oculistico, l’inibizione del VEGF ha modificato radicalmente la prognosi di patologie quali la degenerazione maculare neovascolare, l’edema maculare diabetico e le occlusioni venose retiniche.[1–8]
Parole chiave: anticorpi monoclonali · terapia biologica · VEGF · retina · degenerazione maculare · edema maculare diabetico · faricimab · ranibizumab · bevacizumab · aflibercept
1. Introduzione
Gli anticorpi monoclonali sono proteine immunologiche altamente specifiche, ottenute a partire da un unico clone cellulare e progettate per riconoscere un preciso bersaglio molecolare. La loro applicazione terapeutica ha consentito il passaggio da una medicina prevalentemente empirica a una medicina di precisione, capace di colpire meccanismi patogenetici ben definiti.[1,2]
In oftalmologia, il successo più evidente è rappresentato dalla terapia anti-VEGF, che ha cambiato la storia naturale delle principali malattie retiniche essudative e neovascolari. Per gli aspetti pratici del trattamento, dalla preparazione dell’occhio alla profilassi antibiotica, si rimanda alla pagina dedicata alle iniezioni intravitreali con farmaci anti-VEGF.[3–5]
2. Dalla tecnologia dell’ibridoma alla bioingegneria contemporanea
La svolta storica avvenne nel 1975, quando Georges Köhler e César Milstein descrissero la tecnologia dell’ibridoma, basata sulla fusione tra linfociti B immunizzati e cellule di mieloma immortali. Questa tecnica rese possibile produrre in quantità teoricamente illimitata un anticorpo identico, sempre rivolto contro lo stesso antigene. Il primo anticorpo monoclonale approvato per l’uso clinico fu muromonab-CD3 nel 1986, ma la sua natura murina lo rendeva fortemente immunogeno nell’uomo.[1]
Per superare tale limite, la ricerca ha progressivamente ridotto la componente non umana delle immunoglobuline terapeutiche, generando anticorpi chimerici, umanizzati e completamente umani. Parallelamente, l’avvento del phage display ha permesso di costruire librerie anticorpali ad altissima affinità senza dipendere esclusivamente dai modelli animali.[1,2]
3. Generazioni di anticorpi monoclonali
Gli anticorpi monoclonali di prima generazione erano murini; pur efficaci, inducevano frequentemente una risposta immune anti-mouse. Gli anticorpi chimerici hanno successivamente sostituito gran parte della struttura murina con regioni costanti umane, mentre gli anticorpi umanizzati hanno ulteriormente limitato la porzione non umana ai soli segmenti di riconoscimento dell’antigene. L’ultimo passo è rappresentato dagli anticorpi completamente umani.[1]
Un ulteriore livello evolutivo riguarda i frammenti anticorpali (Fab, scFv) e gli anticorpi bispecifici, come faricimab, che agisce sia su VEGF-A sia su angiopoietina-2.[3,8]
4. Come vengono prodotti oggi gli anticorpi monoclonali
La manifattura moderna si fonda su tecnologie di DNA ricombinante e piattaforme industriali altamente standardizzate. Per le immunoglobuline complete si utilizzano linee cellulari CHO (Chinese Hamster Ovary) in coltura fed-batch. Il processo prevede chiarificazione, cattura mediante cromatografia con Proteina A, ulteriori passaggi di polishing, filtrazione virale, ultrafiltrazione/diafiltrazione e formulazione finale sterile.[2]
Quando il prodotto è un frammento privo di glicosilazione complessa, può essere utilizzato anche Escherichia coli. Questo vale per ranibizumab e brolucizumab, entrambi progettati per l’uso intravitreale.[3,6,7]
5. Dagli anticorpi monoclonali in oncologia al passaggio all’oftalmologia
L’oncologia ha dimostrato il pieno potenziale clinico degli anticorpi monoclonali con molecole come rituximab, trastuzumab e bevacizumab. Quest’ultimo nacque come anti-angiogenico oncologico rivolto contro VEGF-A, ma divenne presto centrale in oftalmologia grazie al suo impiego intravitreale off-label.[3–5]
Questo passaggio dalla medicina oncologica alla retina medica è uno dei casi più significativi di traslazione terapeutica nella medicina contemporanea.[4,5]
6. Il VEGF come bersaglio nella patologia retinica
Il VEGF svolge un ruolo fisiologico nell’angiogenesi e nel mantenimento dell’endotelio vascolare, ma la sua iperespressione in condizioni patologiche determina neovascolarizzazione anomala, aumentata permeabilità capillare e rottura della barriera emato-retinica. Nelle malattie retiniche ischemiche o essudative, tali fenomeni si traducono in edema, emorragia e progressiva compromissione funzionale.[4,5]
Il blocco del VEGF ha rappresentato una svolta nella degenerazione maculare neovascolare, nell’edema maculare e nelle occlusioni venose retiniche. Il vantaggio fondamentale della via intravitreale è la possibilità di ottenere concentrazioni terapeutiche elevate nel compartimento oculare limitando l’esposizione sistemica.[4,5]
7. I principali anti-VEGF per uso oftalmico
Pegaptanib fu il primo anti-angiogenico approvato per la degenerazione maculare neovascolare, ma il vero cambio di paradigma si ebbe con bevacizumab e ranibizumab. Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante a struttura completa (~149 kDa), prodotto in cellule CHO. Ranibizumab è un frammento Fab umanizzato (~48 kDa), prodotto in Escherichia coli e specificamente progettato per l’uso intraoculare.[4,6]
Aflibercept ha introdotto la logica della “VEGF trap”, legando VEGF-A, VEGF-B e PlGF. Brolucizumab ha ulteriormente miniaturizzato la molecola con una struttura scFv di circa 26 kDa. Faricimab, infine, ha inaugurato l’era degli anticorpi bispecifici in oftalmologia, colpendo sia VEGF-A sia Ang-2; oltre alle indicazioni per nAMD ed edema maculare diabetico, è approvato anche per l’edema maculare da occlusione venosa retinica (RVO, 2023), con aggiornamento del label nel 2026 per il trattamento oltre i 6 mesi.[3,6–8]
Dal 2020 sono stati segnalati casi post-marketing di vasculite retinica e/o occlusione vascolare retinica, tipicamente in presenza di infiammazione intraoculare, con possibile grave perdita del visus. Le autorità regolatorie (FDA, EMA) hanno aggiornato il foglietto illustrativo. I pazienti con anamnesi di infiammazione intraoculare o occlusione vascolare retinica nei 12 mesi precedenti sono a maggior rischio; in caso di eventi infiammatori il trattamento deve essere interrotto e gestito prontamente.[7]
| Farmaco | Classe | Bersaglio | Peso mol. | Produzione | Nota |
|---|---|---|---|---|---|
| Bevacizumab | mAb completo | VEGF-A | ~149 kDa | CHO | Uso oftalmico off-label |
| Ranibizumab | Fab umanizzato | VEGF-A | ~48 kDa | E. coli | Progettato per uso intraoculare |
| Aflibercept | Proteina di fusione | VEGF-A, -B, PlGF | ~115 kDa | Ricombinante | VEGF trap, ampia affinità |
| Brolucizumab | Frammento scFv | VEGF-A | ~26 kDa | E. coli | Alta conc. molare/dose; attenzione vasculite |
| Faricimab | IgG1 bispecifico | VEGF-A + Ang-2 | ~149 kDa | CHO | Primo bispecifico in oftalmologia; approvato anche per RVO (2023) |
8. Significato clinico nella pratica oftalmologica
Prima dell’era anti-VEGF, molte patologie retiniche venivano trattate con strategie ablative o fotodinamiche. Con l’avvento di bevacizumab e soprattutto di ranibizumab, gli studi clinici hanno mostrato per la prima volta non solo la possibilità di rallentare la perdita visiva, ma anche di ottenere un miglioramento dell’acuità visiva.[4,5]
Oggi gli anti-VEGF rappresentano uno standard terapeutico in retina medica. La loro efficacia si accompagna al problema del burden terapeutico, legato alla necessità di iniezioni ripetute e follow-up ravvicinati. È inoltre importante la diagnosi differenziale tra forme che rispondono in modo diverso alla terapia, come nel confronto tra vasculopatia coroideale polipoide (PCV) e degenerazione maculare neovascolare.[3–5]
9. Prospettive future
Le prospettive si muovono lungo tre direttrici: maggiore durata d’azione, minore invasività e ampliamento dei bersagli molecolari. Rientrano in quest’ottica i sistemi di rilascio prolungato e le formulazioni ad alte dosi di aflibercept.[3,8]
Il Port Delivery System con ranibizumab (Susvimo) non è più una semplice prospettiva: è approvato dalla FDA per tre indicazioni — degenerazione maculare neovascolare (ottobre 2021), edema maculare diabetico (febbraio 2025) e retinopatia diabetica (maggio 2025). Il dispositivo eroga ranibizumab in modo continuo con una sola ricarica ogni circa 9 mesi, riducendo sensibilmente il numero di iniezioni.[6]
Un secondo asse è la terapia genica, volta a ottenere una produzione intraoculare prolungata di proteine anti-angiogeniche mediante vettori virali AAV. Un terzo sviluppo riguarda i farmaci multi-target e le vie oltre VEGF-A (Ang-2/Tie-2, VEGF-C/VEGF-D, complemento), ambito in cui rientrano anche le nuove terapie intravitreali per l’atrofia geografica. In parallelo, i biosimilari promettono di migliorare accessibilità e sostenibilità economica.[3,8]
10. Conclusioni
La traiettoria degli anticorpi monoclonali, dal laboratorio di immunologia degli anni Settanta alle moderne piattaforme biotecnologiche, rappresenta una delle storie più solide dell’innovazione farmacologica. In oftalmologia, gli anti-VEGF hanno mutato il decorso di malattie che fino a pochi decenni fa conducevano inevitabilmente a grave deficit visivo.[1–5]
La prossima fase non consisterà soltanto nel produrre molecole più efficaci, ma nel renderle più durature, più accessibili e meglio adattate alle esigenze del singolo paziente.[3,8]
Domande frequenti
Che cos’è un anticorpo monoclonale anti-VEGF?
È un farmaco biologico costituito da un anticorpo (o da un suo frammento) prodotto in serie a partire da un unico clone cellulare, progettato per legare e neutralizzare il VEGF, il fattore di crescita responsabile della proliferazione di vasi anomali nella retina. Bloccando il VEGF si riducono neovascolarizzazione, edema ed essudazione.
Qual è la differenza tra ranibizumab, aflibercept e faricimab?
Ranibizumab è un frammento Fab umanizzato (~48 kDa) che lega VEGF-A. Aflibercept è una proteina di fusione (“VEGF trap”) che lega VEGF-A, VEGF-B e PlGF. Faricimab è un anticorpo bispecifico che agisce contemporaneamente su VEGF-A e su angiopoietina-2, con l’obiettivo di prolungare l’intervallo tra le iniezioni.
Quante iniezioni intravitreali servono?
Dipende dalla patologia e dalla risposta individuale. In genere si inizia con una fase di carico seguita da iniezioni di mantenimento a intervalli regolari, poiché il farmaco ha un’azione che dura alcune settimane. Il numero e la cadenza vengono stabiliti dallo specialista in base al quadro clinico e ai controlli OCT.
Gli anti-VEGF hanno effetti collaterali?
Grazie alla barriera emato-oculare, l’esposizione sistemica è molto limitata e il profilo di sicurezza è generalmente favorevole. Restano i rischi propri di ogni iniezione intravitreale (raramente infezioni intraoculari) e, per alcune molecole come brolucizumab, sono stati segnalati casi di infiammazione e vasculite retinica che richiedono attenzione. La valutazione rischio/beneficio è sempre individuale.
Gli anti-VEGF possono restituire la vista già persa?
L’obiettivo principale è arrestare o rallentare la perdita visiva e, in molti casi, recuperare parte dell’acuità. Il trattamento non garantisce il pieno ripristino di una visione già compromessa: per questo è fondamentale una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo.
Bibliografia
[8] Genentech, Inc. VABYSMO (faricimab-svoa) injection — Prescribing Information, rev. aprile 2026. Indicazioni: nAMD e DME (2022), RVO (2023), aggiornamento label RVO oltre 6 mesi (2026).
Documento a scopo divulgativo-scientifico. Le informazioni riportate non sostituiscono la visita oculistica né il consulto con il proprio specialista. Le indicazioni, le posologie e i profili di sicurezza dei farmaci citati possono variare nel tempo e per singolo paziente.
