Nuove Terapie Intravitreali per l’Atrofia Geografica: Stato dell’Arte e Prospettive in Europa

L’atrofia geografica (GA) rappresenta la forma avanzata non essudativa della degenerazione maculare legata all’età (AMD), caratterizzata dalla perdita irreversibile dell’epitelio pigmentato retinico (RPE), dei fotorecettori e della coriocapillare. Con circa 196 milioni di persone colpite nel mondo, la GA costituisce una delle principali cause di cecità legale sopra i 50 anni. Nel febbraio 2023 la FDA ha approvato pegcetacoplan (Syfovre, Apellis Pharmaceuticals) e nell’agosto 2023 avacincaptad pegol (Izervay, Astellas Pharma), i primi due farmaci intravitreali per la GA. Tuttavia, al febbraio 2026, nessuno dei due farmaci ha ottenuto l’autorizzazione dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA): pegcetacoplan è stato definitivamente rigettato nel settembre 2024, mentre Astellas ha ritirato volontariamente la domanda per avacincaptad pegol nell’ottobre 2024. Questo articolo analizza il razionale scientifico, i dati clinici, le motivazioni del blocco regolatorio europeo e le prospettive future per il trattamento della GA.

INTRODUZIONE

L’atrofia geografica (GA) rappresenta la forma avanzata “secca” o non essudativa della degenerazione maculare legata all’età (AMD), seconda solo alla forma neovascolare (nAMD) come causa di perdita visiva irreversibile nei paesi occidentali [1,2]. La GA è caratterizzata dalla progressiva e irreversibile perdita di cellule dell’epitelio pigmentato retinico (RPE), fotorecettori e coriocapillare, con formazione di aree atrofiche ben demarcate che tendono ad espandersi nel tempo[3,4]. Epidemiologicamente, si stima che la GA colpisca circa 5 milioni di persone nel mondo, con proiezioni di raddoppio entro il 2040 a causa dell’invecchiamento della popolazione [5]. La prevalenza della GA aumenta significativamente con l’età: dallo 0,5% nei soggetti di 50-60 anni al 3,5% negli over-75[6]. In Italia, si stimano circa 300.000- 400.000 pazienti affetti. Dal punto di vista fisiopatologico, la GA si sviluppa attraverso un complesso processo multifattoriale che coinvolge stress ossidativo, disfunzione mitocondriale, accumulo di drusen e lipofuscina, ma soprattutto una disregolazione cronica del sistema del complemento [7,8]. Quest’ultimo aspetto ha rappresentato il razionale principale per lo sviluppo delle prime terapie approvate negli Stati Uniti.

Fino al 2023, non esistevano trattamenti farmacologici approvati per rallentare la progressione della GA. La gestione clinica si limitava a interventi preventivi (supplementazione con vitamine antiossidanti e carotenoidi secondo lo studio AREDS2), modifiche dello stile di vita, e riabilitazione visiva [9,10]. Il 17 febbraio 2023, la FDA ha segnato una svolta storica approvando pegcetacoplan (Syfovre), seguito il 4 agosto 2023 da avacincaptad pegol (Izervay), entrambi inibitori del sistema del complemento somministrati per via intravitreale[11,12].

Tuttavia, la situazione in Europa si è rivelata drammaticamente diversa. Al febbraio 2026, nessuno dei due farmaci è disponibile per i pazienti europei, creando una evidente disparità transatlantica nell’accesso alle cure per una patologia invalidante progressiva[13].

3. IL RAZIONALE SCIENTIFICO: IL RUOLO DEL COMPLEMENTO NELLA GA

3.1. II Sistema del Complemento

Il sistema del complemento è una componente fondamentale dell’immunità innata, costituito da oltre 30 proteine plasmatiche e di membrana che operano in cascata enzimatica per eliminare patogeni, cellule danneggiate e complessi immunitari[14]. L’attivazione può avvenire attraverso tre vie:

• Via classica: innescata da complessi antigene-anticorpo
• Via lectinica: attivata da carboidrati microbici
• Via alternativa: spontaneamente attiva a basso livello (tick-over)

Tutte e tre le vie convergono nella scissione della proteina C3 in C3a (anafilotossina) e C3b (opsonina). Il C3b amplifica ulteriormente la cascata (amplification loop) e, attraverso la conversione in C3 convertasi, attiva C5, generando C5a (potente chemiotattico) e C5b, che innesca la formazione del complesso di attacco di membrana (MAC, C5b-9), responsabile della lisi cellulare diretta [15].

3.2. Complemento e AMD: Evidenze Genetiche ed Istopatologiche

Numerosi studi genetici hanno dimostrato associazioni robuste tra polimorfismi di geni del complemento e rischio di AMD:

• CFH (Complement Factor H): variante Y402H aumento del rischio di 2,5-5 volte[16]
• C3: varianti R102G e K155Q aumento del rischio [17]
• CFI (Complement Factor I): mutazioni rare- forme familiari [18]
• C5, C9: associazioni più deboli ma presenti [19]

A livello istopatologico, studi post-mortem hanno rilevato depositi di proteine del complemento (C3d, C5b-9) in drusen, membrana di Bruch e coriocapillare di pazienti con AMD [20,21]. L’analisi proteomica dei drusen ha confermato la presenza di fattori del complemento, suggerendo un’attivazione locale cronica [22].

3.3. Meccanismo Patogenetico

Il modello patogenetico attualmente accettato propone un “ciclo vizioso” di infiammazione cronica:

1. Stress metabolico: accumulo di lipofuscina (A2E) e drusen nell’RPE
2. Attivazione locale del complemento: rilascio di CЗа, С5a reclutamento di macrofagi e microglia
3. Danno cellulare: formazione di MAC- lisi di RPE e coriocapillare
4. Amplificazione: cellule danneggiate rilasciano ulteriori segnali pro-infiammatori

L’inibizione di componenti chiave della cascata (C3, C5) è stata quindi concepita per interrompere questo circolo, rallentando la anatomica delle lesioni progressione atrofiche[23].

4. PROFILI DEI FARMACI

4.1. Pegcetacoplan (Syfovre, Apellis Pharmaceuticals)

Meccanismo d’azione: Pegcetacoplan è un peptide ciclico sintetico di 13 aminoacidi legato a due catene di polietilenglicole (PEG 20 kDa) che si lega selettivamente alla proteina C3 e al suo frammento di scissione C3b[24]. Agendo a monte della cascata, blocca sia la via classica che alternativa, impedendo la formazione della C3 convertasi e quindi del MAC.

Formulazione: Soluzione intravitreale da 15 mg/0,1 ml, somministrata mediante iniezione intravitreale mensile o bimensile.

Studi clinici pivotal: I trial OAKS (NCT03525613) e DERBY (NCT03525600) sono stati due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, sham-controlled di fase III condotti su un totale di 1.258 pazienti con GA secondaria ad AMD [25].

Criteri di inclusione:

• Età ≥50 anni
• GA ben definita con area totale 2,5-17,5 mm² (studio eye)
• BCVA (Best Corrected Visual Acuity) ≥24 lettere ETDRS (circa 20/320 o migliore)

Schema di trattamento:

• Gruppo 1: pegcetacoplan 15 mg mensile
• Gruppo 2: pegcetacoplan 15 mg ogni 2 mesi (bimensile)
• Gruppo 3: iniezioni sham

Endpoint primario: Variazione media dell’area di GA (misurata con autofluorescenza del fondo, FAF) dal baseline a 12 mesi.

Risultati a 12 mesi:

• DERBY: riduzione della crescita GA del -11% (bimensile) e -16% (mensile) vs sham (p<0,01)
• OAKS: riduzione del -16% (bimensile) e -18% (mensile) vs sham (p<0,01)

Risultati a 24 mesi (analisi finale):

• DERBY: riduzione del -17% (bimensile) е -21% (mensile)
• OAKS: riduzione del -16% (bimensile) е -20% (mensile)

Studio di estensione GALE (36 mesi): Lo studio open-label GALE (NCT04770545) ha seguito i pazienti degli studi OAKS e DERBY per ulteriori 12 mesi. Dati preliminari mostrano una riduzione complessiva della crescita delle lesioni del 25% a 36 mesi rispetto ai controlli storici, con risultati ancora più marcati nel sottogruppo con GA sottofoveale (31% nel braccio mensile) [26].

Profilo di sicurezza:

• Neovascolarizzazione (nAMD de novo): 11-13% vs 2-4% nei controlli a 24 mesi (OAKS/DERBY)
• Endoftalmite: tasso dello 0,03% a 36 mesi (studio GALE)
• Vasculite retinica occlusiva: segnalati rari casi post-marketing negli USA (0 nei trial clinici iniziali), alcuni con perdita visiva grave[27,28]

4.2. Avacincaptad Pegol (Izervay, Astellas Pharma)

Meccanismo d’azione: Avacincaptad pegol è un oligonucleotide aptamero RNA pegilato (34 nucleotidi + PEG 40 kDa) che si lega con alta affinità (KD -0,5 nM) alla proteina C5, bloccandone la scissione in C5a e C5b[29] L’inibizione di C5 previene la formazione del MAC senza interferire con le funzioni opsonizzanti di C3b.

Formulazione: Soluzione intravitreale da 2 mg in 0,1 ml, somministrata mensilmente o bimensile.

Studi clinici pivotal: Gli studi GATHER1 (fase II/III, NCT02686658) e GATHER2 (fase III, NCT04435366) hanno arruolato complessivamente oltre 900 pazienti [30].

Tabella 1. Risultati Studi GATHER (Riduzione crescita GA)

Nota importante: GATHER2 ha mostrato risultati meno marcati a 12 mesi rispetto a GATHER1, ma con un effetto che si è raddoppiato nel tempo (da -14,3% a -19% a 24 mesi), suggerendo un beneficio cumulativo [31].

Profilo di sicurezza:

• nAMD de novo: 5% (mensile) vs 3% (sham) a 12 mesi in GATHER2
• Endoftalmite: <0,1%
• Vasculite retinica: non segnalazioni significative fino al 2025
• Eventi avversi oculari gravi: <3% in entrambi i bracci di trattamento

Aggiornamento FDA (2025): Nel gennaio 2025, la FDA ha approvato un’estensione dell’etichetta di Izervay, rimuovendo la precedente limitazione di 12 mesi di trattamento e autorizzando la prosecuzione indefinita della terapia sulla base dei dati a lungo termine [32].

5. LIMITAZIONI CLINICHE E DATI REAL-WORLD

5.1. Beneficio Anatomico vs Beneficio Funzionale

Il principale punto critico evidenziato dall’EMA è la dissociazione tra beneficio strutturale e funzionale. Mentre entrambi i farmaci hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa della crescita delle lesioni atrofiche, gli endpoint funzionali secondari hanno mostrato risultati deludenti:

• BCVA (Best Corrected Visual Acuity): nessuna differenza significativa tra trattamento e sham negli studi OAKS, DERBY e GATHER2 a 12-24 mesi
• Low Luminance Visual Acuity (LLVA): nessuna differenza significativa
• Sensibilità retinica (microperimetria): trend favorevoli ma non significativi

Analisi post-hoc hanno tuttavia evidenziato che il trattamento riduce il tasso di perdita persistente di ≥15 lettere a 12 mesi:

• Avacincaptad pegol: 3,4% vs 7,8% sham (RR 0,44, p=0,02) [33]
• Pegcetacoplan: risultati simili nello studio GALE

Questo suggerisce un possibile effetto protettivo sulla funzione visiva in una sottopopolazione, ma la rilevanza clinica rimane oggetto di dibattito [34].

5.2. Dati Real-World (2025)

Dall’approvazione FDA, sono stati pubblicati diversi studi osservazionali su coorti statunitensi:

Studio Rush et al. (2025): [35]

• N=342 occhi trattati (198 pegcetacoplan, 144 avacincaptad pegol)
• Follow-up medio: 15 mesi
• Riduzione crescita GA: -23,4% (pegcetacoplan) e -18,7% (avacincaptad) vs controlli storici
• Tasso di nAMD de novo: 9,6% (pegcetacoplan) vs 4,2% (avacincaptad)
• Tasso di discontinuazione: 18% entro 12 mesi (burden terapeutico, effetti avversi)

Conclusioni: I dati real-world confermano sostanzialmente i risultati dei trial clinici, con profili di sicurezza gestibili ma un carico terapeutico significativo.

6. SITUAZIONE REGOLATORIA EUROPEA (EMA)

6.1. Timeline degli Eventi

Tabella 2. Timeline Regolatoria

6.2. Motivazioni del Rifiuto EMA per Pegcetacoplan

Il rapporto di assessment pubblico dell’EMA (EPAR – European Public Assessment Report) per Syfovre[36] evidenzia le seguenti criticità:

Efficacia insufficiente rispetto ai rischi:

• La riduzione del 16-21% della crescita delle lesioni è stata giudicata “modesta” (modest) e “non clinicamente rilevante” (not clinically meaningful)
• Assenza di beneficio dimostrato su endpoint funzionali (BCVA, qualità della vita)
• L’EMA ha richiesto prove di “beneficio clinicamente rilevante per il paziente nella vita quotidiana” (clinically meaningful benefit for patients in daily functioning), non soddisfatte

Profilo di sicurezza sfavorevole:

• Rischio aumentato di nAMD de novo (11- 13% vs 2-4%), forma che richiede a sua volta trattamento cronico con anti-VEGF
• Segnalazioni post-marketing di vasculite retinica occlusiva con casi di cecità (non osservati nei trial clinici), seppure rari
• Complicanze infettive (endoftalmite) e infiammatorie legate alle iniezioni ripetute

Burden terapeutico:

• Necessità di iniezioni intravitreali mensili o bimensili a tempo indeterminato
• Impatto su paziente, caregiver e sistema sanitario giudicato “sproporzionato” rispetto al beneficio anatomico

Citazione dall’EPAR: “Although the studies showed that Syfovre slowed the growth of geographic atrophy lesions, this did not lead to clinically meaningful benefits for patients. Benefits of a treatment should have an impact on patients’ everyday functioning, and this was not demonstrated in the studies. The Agency therefore concluded that a positive balance of the medicine’s benefits and risks could not be established.”[36]

6.3. Ritiro Volontario di Avacincaptad Pegol

Astellas ha annunciato il 28 ottobre 2024 il ritiro volontario della domanda MAA per Izelvay [37], comunicando:

“The company’s decision to withdraw its application followed interactions with the EMA’S Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). While Astellas remains confident in the clinical profile of ACP, the company has decided to withdraw the application at this time.”

Pur non essendoci un EPAR pubblico (in quanto ritirata prima della decisione finale), i feedback del CHMP sarebbero stati analoghi a quelli per pegcetacoplan:

• Rapporto beneficio/rischio non favorevole
• Assenza di significativi endpoint funzionali
• Preoccupazioni sul rischio di nAMD

7. PROSPETTIVE E GESTIONE CLINICA IN EUROPA

7.1. Accesso ai Farmaci in Europa

Al febbraio 2026, l’accesso a pegcetacoplan e avacincaptad pegol in Europa è possibile solo attraverso:

1. Programmi di uso compassionevole/nominativo: estremamente limitati, richiedono autorizzazioni caso per caso, non coperti dai sistemi sanitari nazionali
2. Import personale: complessità burocratiche, costi elevati (>50.000 €/anno), non praticabile per la maggior parte dei pazienti
3. Arruolamento in trial clinici: opzione limitata a centri specializzati e soggetti eleggibili

Questa situazione ha generato un intenso dibattito etico e scientifico, con posizioni della Macula & Retina Society che parlano di “discriminazione nell’accesso alle cure” per i pazienti europei [38]

7.2. Pipeline di Nuove Terapie

Nonostante il blocco degli inibitori del complemento di prima generazione, la pipeline per la GA rimane ricca di candidati in sviluppo avanzato:

FASE III (in corso o conclusa nel 2025-2026):

Tabella 3. Terapie in Fase III per Atrofia Geografica (2025-2026)

Dettagli chiave:

Elamipretide: Trial ReCLAIM-2 (fase II) ha mostrato una riduzione del 43-47% della progressione dell’atrofia della zona ellipsoide (EZ) a 48 settimane (p=0,0034), senza efficacia su BCVA[39]. Il trial ReNEW punta a dimostrare beneficio anatomico più robusto.

Tinlarebant: Trial DRAGON su malattia di Stargardt ha dimostrato una riduzione del 36% della crescita delle lesioni a 24 mesi[40], con buon profilo di sicurezza (orale). I risultati in GA sono attesi con interesse.

Vonaprument (ANX007): Studio ARCHER (fase II) non ha raggiunto l’endpoint primario di riduzione dell’area GA, ma ha mostrato una riduzione significativa della perdita di ≥15 lettere (5,6% mensile e 9,8% bimensile vs 21,3% sham) e del 48-50% della perdita di EZ centrale [41,42] L’EMA ha selezionato ANX007 per il programma pilota “Product Development Coordinator” nel 2025, segno di interesse regolatorio [43]

Cemdisiran: Approccio combinato siRNA + anticorpo ha dimostrato una inibizione del complemento del 99% in studi su miastenia gravis [44]. L’applicazione alla GA è ancora in fase iniziale.

FASE II (Terapie Innovative):

Tabella 4. Terapie in Fase II per Atrofia Geografica (2025-2026)

TERAPIE GENICHE (Fase I/II):

Tabella 5. Terapie Geniche

Nota rilevante: OCU410 ha ottenuto nel marzo 2025 la classificazione ATMP (Advanced Therapy Medicinal Product) dall’EMA, segnale positivo per una futura valutazione europea [49]. I risultati preliminari di fase II sono molto promettenti, con beneficio sia anatomico che funzionale.

TERAPIE CELLULARI (Fase I/II):

Tabella 6. Terapie Cellulari

IMPIANTI RETINICI:

Tabella 7. Impianti Retinici

7.3. Gestione Clinica in Italia (2026)

In attesa di sviluppi regolatori, la gestione del paziente con GA in Italia prevede:

A) Counseling e aspettative realistiche:

• Informare il paziente che non esistono terapie farmacologiche approvate in Italia/Europa
• Spiegare la natura progressiva della malattia
• Discutere rischi di progressione verso fovea e/o conversione in nAMD

B) Monitoraggio strutturale multimodale:

• OCT (Optical Coherence Tomography): ogni 3-6 mesi per valutare progressione atrofia, stato EZ, segni precoci di nAMD
• Autofluorescenza del fondo (FAF): quantificazione area GA, pattern di rischio
• Angiografia OCT (OCTA): monitoraggio neovascolarizzazione subclinica
• Microperimetria: valutazione funzione residua, fissazione preferenziale

C) Prevenzione e supplementazione:

• Cessazione fumo: riduzione rischio progressione (OR 2-4)
• Dieta mediterranea: riduzione rischio conversione a GA (studio AREDS2) [55]
• Supplementi AREDS2: vitamine C (500 mg), E (400 UI), zinco (80 mg), rame (2 mg), luteina (10 mg), zeaxantina (2 mg)
  • Indicazione: AMD intermedia o GA non centrale
  • Possibile rallentamento progressione verso fovea (analisi post-hoc AREDS2, 2024)[56]

D) Sorveglianza nAMD:

• Istruzioni al paziente sull’uso della griglia di Amsler
• Tempestiva segnalazione di metamorfopsie, scotomi centrali
• Trattamento con anti-VEGF se conversione (ranibizumab, aflibercept, brolucizumab)

E) Riabilitazione visiva: Ausili per ipovisione: sistemi ingrandenti, software di lettura, addestramento alla fissazione eccentrica, supporto psicologico e sociale.

F) Arruolamento in trial clinici: Informare il paziente su trial attivi in Italia/Europa (es. trial di fase II/III) e considerare referral a centri di eccellenza.

8. DISCUSSIONE E PROSPETTIVE FUTURE

8.1. II Dilemma Struttura-Funzione

La dissociazione tra beneficio anatomico e funzionale osservata negli studi su inibitori del complemento solleva interrogativi fondamentali:

Possibili spiegazioni:

1. Danno irreversibile preesistente: la GA è una patologia caratterizzata da morte cellulare irreversibile. Rallentare la crescita delle lesioni può non tradursi in beneficio funzionale immediato se il danno è già avvenuto.
2. Durata del follow-up insufficiente: alcuni modelli matematici suggeriscono che il beneficio funzionale potrebbe manifestarsi dopo 3-5 anni di trattamento continuo[57]
3. Endpoint funzionali inadeguati: BCVA potrebbe essere un endpoint insufficientemente sensibile; la microperimetria e la low-luminance acuity potrebbero catturare meglio i cambiamenti funzionali precoci.
4. Progressione della patologia sottostante: l’inibizione del complemento potrebbe non agire su tutti i meccanismi patogenetici (stress ossidativo, disfunzione mitocondriale, accumulo di A2E).

Implicazioni per la ricerca futura:

• Necessità di studi con follow-up più lungo (5-7 anni)
• Sviluppo di endpoint funzionali più sensibili e patient-centered
• Identificazione di biomarcatori predittivi per selezionare i pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente (es. presenza di iperautofluorescenza perilesionale, GA extrafoveale)
• Approcci terapeutici combinati (complemento + antiossidanti + neuroprotettori)

8.2. II Divario Transatlantico

La diversa posizione di FDA ed EMA riflette filosofie regolatorie differenti:

FDA (USA):

• Approccio più permissivo per patologie orfane o con unmet need elevato
• Accettazione di endpoint surrogati (area GA) con ragionevole plausibilità biologica
• Possibilità di approvazioni accelerate con studi post-marketing

EMA (Europa):

• Approccio più conservativo, richiesta di benefici clinicamente rilevanti
• Maggiore enfasi su endpoint funzionali patient-centered
• Analisi rischio-beneficio più stringente per terapie croniche invasive

Conseguenze: I pazienti europei sono attualmente esclusi dall’accesso a terapie già disponibili negli USA, creando pressione su industria e comunità scientifica per fornire dati funzionali più robusti.

8.3. Scenari Futuri (2026-2030)

Scenario ottimistico:

• 2026-2027: Risultati positivi di ARCHER II (vonaprument) con dimostrazione di beneficio funzionale significativo potenziale approvazione EMA
• 2027-2028: Dati a lungo termine (5 anni) su pegcetacoplan/avacincaptad dimostrano preservazione funzione visiva nuova valutazione EMA
• 2028-2030: Approvazione di terapie geniche/cellulari che offrono beneficio anatomico e funzionale con singola somministrazione

Scenario realistico:

• 2026-2027: Vonaprument e tinlarebant completano fase III con risultati misti (beneficio anatomico ma funzionale modesto)
• 2027-2028: EMA approva una prima terapia (probabile vonaprument o OCU410 se dati di fase II confermati in fase III) con indicazione limitata (es. GA extrafoveale a rischio di progressione foveale)
• 2028-2030: Disponibilità graduale di terapie di seconda generazione, approcci combinati, e strategie di precision medicine basate su biomarker

Scenario pessimistico: Tutti i candidati in fase III falliscono endpoint funzionali, l’EMA mantiene posizione stringente, il gap Europa-USA persiste.

9. CONCLUSIONI

L’atrofia geografica rappresenta una delle sfide più complesse dell’oftalmologia moderna. Dopo decenni di assenza di opzioni terapeutiche, l’approvazione FDA di pegcetacoplan e avacincaptad pegol nel 2023 ha segnato una svolta storica, dimostrando per la prima volta che è possibile rallentare farmacologicamente la progressione di questa patologia invalidante.

Tuttavia, al febbraio 2026, i pazienti europei rimangono privi di accesso a queste terapie a causa della posizione stringente dell’EMA, che ha richiesto prove di beneficio funzionale clinicamente rilevante, non raggiunte negli studi pivotal di prima generazione. Questa decisione, pur motivata da legittime preoccupazioni su sicurezza e burden terapeutico, ha generato un divario transatlantico nell’accesso alle cure che solleva questioni etiche e sociali.

Le prospettive future sono comunque incoraggianti: una pipeline ricca e diversificata di candidati terapeutici in fase III (inibitori del complemento di seconda generazione, neuroprotettori, modulatori del ciclo visivo) e approcci rivoluzionari come terapie geniche e cellulari promettono di colmare il gap tra beneficio anatomico e funzionale. L’identificazione di biomarcatori predittivi e lo sviluppo di strategie di precision medicine potrebbero inoltre consentire la selezione di pazienti con maggiore probabilità di risposta.

Nel frattempo, il clinico italiano deve continuare a focalizzarsi su prevenzione (cessazione fumo, dieta, supplementazione), monitoraggio multimodale, sorveglianza della conversione in nAMD e riabilitazione visiva, mantenendo un dialogo costante e realistico con i pazienti sulle attuali limitazioni e sulle speranze per il futuro.

Key Messages per il Clinico:

1. Al febbraio 2026, nessuna terapia farmacologica per GA è approvata in Europa
2. Pegcetacoplan e avacincaptad pegol sono disponibili negli USA ma rigettati/ritirati in Europa per mancanza di beneficio funzionale dimostrato
3. La pipeline 2025-2027 include candidati promettenti in fase III (vonaprument, tinlarebant, elamipretide, cemdisiran) e terapie innovative (OCU410 gene therapy)
4. La gestione attuale si basa su prevenzione, monitoraggio, supplementazione AREDS2 e riabilitazione
5. È fondamentale informare i pazienti su trial clinici attivi e centri di eccellenza

BIBLIOGRAFIA

1. Li JQ, Welchowski T, Schmid M, et al. Prevalence and incidence of age-related macular degeneration in Europe: a systematic review and meta-analysis. Br J Ophthalmol. 2020;104(8):1077-1084. doi:10.1136/bjophthalmol-2019- 314422
2. Wong WL, Su X, Li X, et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014;2(2):e106-e116. doi:10.1016/S2214- 109X(13)70145-1
3. Sadda SR, Guymer R, Holz FG, et al. Consensus definition for atrophy associated with degeneration on OCT: Classification of Atrophy Report 3. Ophthalmology. doi:10.1016/j.ophtha.2017.09.028 2018;125(4):537-548.
4. Holz FG, Sadda SR, Staurenghi G, et al. Imaging protocols in clinical studies in advanced age-related macular degeneration: recommendations from classification of atrophy consensus meetings. Ophthalmology. 2017;124(4):464-478. doi:10.1016/j.ophtha.2016.12.002
5. Colijn JM, Buitendijk GHS, Prokofyeva E, et al. Prevalence of age-related macular degeneration in Europe: the past and the future. Ophthalmology. 2017;124(12):1753-1763. doi:10.1016/j.ophtha.2017.05.035
6. Chakravarthy U, Bailey CC, Johnston RL, et al. Characterizing disease burden and progression of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2018;125(6):842-849. doi:10.1016/j.ophtha.2017.11.036
7. Fritsche LG, Igl W, Bailey JN, et al. A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nat Genet. 2016;48(2):134-143. doi:10.1038/ng.3448
8. Ferris FL 3rd, Wilkinson CP, Bird A, et al. Clinical classification of age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2013;120(4):844-851. doi:10.1016/j.ophtha.2012.10.036
9. Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. JAMA. 2013;309(19):2005-2015. doi:10.1001/jama.2013.4997
10. Keenan TD, Agrón E, Mares J, et al. Adherence to the Mediterranean diet and progression to late age-related macular degeneration in the Age-Related Eye Disease Studies 1 and 2. Ophthalmology. 2020;127(11):1515-1528. doi:10.1016/j.ophtha.2020.04.030
11. FDA Approves SYFOVRE (pegcetacoplan injection) as the First and Only Treatment for Geographic Atrophy. Apellis Pharmaceuticals Press Release. February 17, 2023. Disponibile su: https://investors.apellis.com/news-releases
12. FDA Approves IZERVAYTM (avacincaptad pegol intravitreal solution). Astellas Pharma Press Release. August 4, 2023. Disponibile su: https://newsroom.astellas.com
13. Evaluation of Discrimination in Access to Treatments for Geographic Atrophy in Europe. Macula & Retina Society. January 2025. Disponibile su: https://www.macula-retina.es
14. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nat Immunol. 2010;11(9):785-797. doi:10.1038/ni.1923
15. Merle NS, Church SE, Fremeaux-Bacchi V, Roumenina LT. Complement system part I – molecular mechanisms of activation and regulation. Front Immunol. 2015;6:262. doi:10.3389/fimmu.2015.00262
16. Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005;308(5720):385-389. doi:10.1126/science.1109557
17. Yates JR, Sepp T, Matharu BK, et al. Complement C3 variant and the risk of age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2007;357(6):553-561. doi:10.1056/NEJMoa072618
18. Seddon JM, Yu Y, Miller EC, et al. Rare variants in CFI, C3 and C9 are associated with high risk of advanced age-related macular degeneration. Nat Genet. 2013;45(11):1366-1370. doi:10.1038/ng.2741
19. Sobrin L, Yang JY. Not all genes are created equal in age-related macular degeneration. JAMA Ophthalmol. 2022;140(3):260-261. doi:10.1001/jamaophthalmol.2021.6069
20. Anderson DH, Radeke MJ, Gallo NB, et al. The pivotal role of the complement system in aging and age-related macular degeneration: hypothesis re-visited. Prog Retin Eye Res. 2010;29(2):95-112. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.11.003
21. Mullins RF, Russell SR, Anderson DH, Hageman GS. Drusen associated with aging and age-related macular degeneration contain proteins common to extracellular deposits associated with atherosclerosis, elastosis, amyloidosis, and dense deposit disease. FASEB J. 2000;14(7):835-846. doi:10.1096/fasebj.14.7.835
22. Crabb JW, Miyagi M, Gu X, et al. Drusen proteome analysis: an approach to the etiology of age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99(23):14682-14687. doi:10.1073/pnas.222551899
23. Khanani AM, Patel SS, Staurenghi G, et al. Drug approval for the treatment of geographic atrophy: how we got here. Ophthalmol Retina. 2024;8(2):e1-e7. doi:10.1016/j.oret.2024.07.014
24. Reis ES, Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD. New insights into the immune functions of complement. Nat Rev Immunol. 2019;19(8):503-516. doi:10.1038/s41577-019-0168-x
25. Heier JS, Lad EM, Holz FG, et al. Pegcetacoplan for the treatment of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration (OAKS and DERBY): two multicentre, randomised, double-masked, sham-controlled, phase 3 trials. Lancet. 2023;402(10411):1434-1448. doi:10.1016/S0140-6736(23)01520-9
26. Apellis Pharmaceuticals. GALE Study 36-Month Interim Data. Presented at AAO Annual Meeting, October 2025.
27. Witkin AJ, Hahn P, Murray TG, et al. Occlusive retinal vasculitis following intravitreal pegcetacoplan: clinical features and outcomes. J Vitreoretin Dis. 2023;8(1):9-20. doi:10.1177/24741264231198765